Safflorit bildet sich hydrothermal auf mittelgradigen Gängen, wo er meist in Paragenese mit anderen Nickel- und Cobalt-Mineralen wie Löllingit, Nickelin, Rammelsbergit und Skutterudit auftritt. Daneben kann Safflorit auch mit gediegen Bismut und Silber vergesellschaftet sein. Durch langsame Verwitterung überzieht sich Safflorit allmählich mit einer rosafarbenen Kruste aus Erythrin (Kobaltblüte) Als eher seltene Mineralbildung kann Safflorit an verschiedenen Fundorten zum Teil zwar reichlich vorhanden sein, insgesamt ist er aber wenig verbreitet. Bisher (Stand 2013) gelten rund 270 Fundorte als bekannt. Das Mineral jedoch wahrscheinlich viel häufiger anzutreffen, als allgemein angenommen wird. So besteht beispielsweise ein großer Teil des „Speiskobalts“ in verschiedenen, mineralogischen Sammlungen aus Safflorit. Neben seiner Typlokalität „Grube Daniel“ trat Safflorit noch in vielen weiteren Gruben im Bergbaurevier Schneeberg bzw. allgemein im sächsischen Erzgebirge zutage. Weitere bekannte Fundorte in Deutschland sind unter anderem verschiedene Gruben bei Wittichen, Oberwolfach und anderen Orten im Schwarzwald in Baden-Württemberg; Wölsendorf in Bayern; mehrere Orte im hessischen Odenwald; das Bergbaugebiet Sankt Andreasberg und andere Orte im Harz von Niedersachsen bis Sachsen-Anhalt; die Grube Wilder Mann bei Müsen in Nordrhein-Westfalen; verschiedene Gruben bei Imsbach, die Uranlagerstätte bei Ellweiler und das Eisen/Blei-Bergwerk Fischbacher Werk bei Niederfischbach in Rheinland-Pfalz sowie die Uranlagerstätte bei Ronneburg, der Erztagebau Kamsdorf und die Cobaltlagerstätte bei Glücksbrunn in Thüringen. Weit verbreitet ist Safflorit auch in der Region Cobalt-Gowganda im Timiskaming District in der kanadischen Provinz Ontario und im Gebiet um Bou Azzer (Bou Azer) in der marokkanischen Provinz Ouarzazate finden. In Österreich konnte Safflorit unter anderem am Hüttenberger Erzberg in Kärnten, im Brunngrabenrevier der Kupferlagerstätte Schönberg nahe der Gemeinde Flatschach und an der Zinkwand im Tal des Obertalbachs (Schladminger Tauern) in der Steiermark sowie am Silberberg im Gemeindegebiet Brixlegg-Rattenberg und auf der Masner Alp nahe Landeck im Tiroler Inntal gefunden werden. In der Schweiz kennt man das Mineral bisher nur aus dem Kanton Wallis, genauer aus den Bergwerken bei Ayer (Val d’Anniviers), Saint-Luc VS und Blüomatttälli. Weitere Fundorte liegen unter anderem in Argentinien, Australien, Aserbaidschan, Bolivien, Brasilien, Chile, China, Ecuador, Frankreich, Griechenland, Iran, Italien, Japan, Kasachstan, Marokko, Mexiko, Norwegen, Polen, Rumänien, Russland, Schweden, der Slowakei, in Spanien, Südafrika, Tschechien, England im Vereinigten Königreich (UK) und in mehreren Bundesstaaten in den Vereinigten Staaten von Amerika (USA). Auch in Gesteinsproben vom Ostpazifischen Rücken konnte Safflorit nachgewiesen werden.